Ученые обнаружили механизм, который позволяет нематодам-двойным мутантам жить в пять раз дольше обычного. Оказалось, что два сигнальных пути, работа которых у них нарушена, «пересекаются» в митохондриях. Вместе обе мутации тормозят работу митохондрий по получению энергии, что запускает в клетках организма антистрессовый ответ. Исследование опубликовано в журнале Cell Reports.
Среди всех способов продления жизни, которые ученые пробуют на разных модельных организмах, эффективнее всего пока оказывались генетические. Каждый раз, когда какой-нибудь червь или муха начинает жить в несколько раз дольше обычного, в основе его долголетия лежит та или иная внесенная исследователями мутация.
Наиболее успешными обычно оказываются мутанты по белкам, которые отвечают за рост и обмен веществ в организме животного. Кодирующие их гены крайне консервативны, поэтому их удобно изучать на нематодах C. elegans — у человека они работают по тем же принципам. Ведущая роль среди них принадлежит двум белкам. Первый — комплекс TOR, который запускает синтез белков в клетке. Второй — инсулино-подобный фактор роста-1 (ИФР-1), который подстегивает обмен веществ, заставляя клетку поглощать и тратить больше энергии.
В 2013 году группа исследователей под руководством Ди Чэня (Di Chen) из Университета Наньцзинь создала двойного мутанта — нематоду, у которой одновременно были выключены гены daf-2 (аналог человеческого ИФР-1) и rsks-1 (который стимулирует синтез белка под действием аналога TOR). Каждая из этих мутаций по отдельности способна продлить жизнь червя, но лишь на 30-100 процентов. Двойной же мутант смог прожить в 5 раз дольше обычного. Это позволило ученым предположить, что две мутации действуют не независимыми друг от друга путями, а синергически, то есть усиливают действие друг друга.
В новой работе Чэнь с коллегами отправился на поиски механизмов, которые могли бы объединять эти два сигнальных пути: путь синтеза белка и путь поглощения и траты энергии. Для этого исследователи провели секвенирование РНК, которые связаны с рибосомами (то есть находятся в процессе синтеза белка) в клетках двойных мутантов и обычных нематод. Сравнив эти два набора, ученые выделили 115 белков, синтез которых у мутантов-долгожителей подавлен. Они предположили, что какой-то из них играет важную роль в ограничении длины жизни (а подавление его производства, напротив, удлиняет жизнь нематод).
Чтобы найти среди этих 115 белков ключевой, исследователи воспользовались методом РНК-интерференции: они заблокировали их производство по одиночке у разных особей. Оказалось, что в 39 случаях из 115 у нематод останавливалось развитие на стадии личинки, то есть эти 39 белков оказались необходимыми для роста и развития червей. Это наблюдение укладывается в рамки теории антагонистической плейотропии. Согласно ей, старение — это результат двойного действия генов: в начале жизни они стимулируют рост и развитие особи, а потом оказывают побочный эффект, ускоряя ее старение и приближая гибель. Таким образом, у этих 39 белков авторы работы обнаружили плейотропный эффект: их блокировка в раннем возраста остановила развитие, но у взрослых червей-долгожителей они при этом не работали.
Сильнее всех жизнь взрослых червей продлило подавление работы белка cyc-2.1 — почти в два раза. Поэтому исследователи предположили, что это и есть тот посредник между двумя сигнальными путями, который их интересует. Этот белок — цитохром С — один из элементов дыхательной цепи митохондрий: он занимается транспортом электронов в процессе клеточного дыхания, то есть получения энергии из пищи. Чтобы проверить, действительно ли он работает посредником, исследователи вывели тройных мутантов: daf-2 rsks-1 cyc-2.1. Однако они жили столько же, сколько и двойные, из чего ученые заключили, что cyc-2.1 не вносит новых изменений в жизнь нематод, а лишь опосредует действие других генов.
Таким образом, ключ к синергии двух сигнальных путей оказался внутри митохондрий. Судя по всему, итоговая картина выглядит следующим образом. У мутантов по rsks-1 подавлен синтез белка, в том числе и белка cyc-2.1, то есть в митохондрии его поступает меньше. Если эти мутанты лишены еще и daf-2, то и субстратов для получения энергии в митохондриях немного. В условиях дефицита энергии и низкой активности митохондрии выделяют сигнальные вещества — митокины (они известны не только у червей, но и у других животных, включая человека), которые, в свою очередь, подают «сигнал тревоги» окружающим клеткам и усиливают в них ответ на стресс. Поэтому такие животные лучше переносят как внешние, так и внутренние стрессы (например, окислительный, который возникает при дыхании и воспалении) и дольше живут.
В последнее время появляется много работ, в которых ученые исследуют синергизм нескольких механизмов в продлении жизни. Таким образом, например, они составили «коктейль» из трех лекарств для продления жизни мухам, вылечили четыре возрастные болезни у мышей с помощью двух генов и даже снизили эпигенетический возраст человека посредством трех препаратов.
